I primi insediamenti furono di origine siculo-greca ad opera di abitanti di Nissa, dalla quale deriva il nome Nisseni dato agli abitanti della città. Tra l'VIII e il IX secolo si succedono dominazioni romana e saracena, quest'ultima chiamò la città Qal'at Nissa (castello di Nissa).
Nel 1086 passò sotto i Normanni, con il conte Ruggero, il quale dopo aver espugnato il castello di Pietrarossa, di origine araba, fonda il Priorato di S. Giovanni.
Nel XIV secolo fu sotto i Ventimiglia e i Chiaramonte finché nel 1406 la città passò sotto la dinastia dei Moncada e Paternò. Dopo il 1860 Caltanissetta conobbe un notevole sviluppo economico nel settore minerario, divenendo centro di importanza europea nell'estrazione dello zolfo.
Di notevole importanza artistico-architettonica è la Cattedrale, dedicata a S. Maria la Nova e a S. Michele, costruita tra il 1570 e il 1622 ornata da stucchi e affreschi di G. Borremans (1670-1744) che conserva al suo interno statue lignee di Stefano Li Volsi (1625) e statue marmoree di Vincenzo Vitaliano (1753) e una tela di Filippo Paladino (1818-99).
Di rimpetto alla Cattedrale è sita la chiesa di S. Sebastiano eretta nel secolo XVI, al suo interno si trova la statua lignea del Santo e una tela del pittore palermitano Tommaso Pallace.
All'interno della chiesa di S. Agata o del Collegio, del 1605, si trovano tele di Cristadoro e A. Scilla e sculture di Borremans. Del periodo barocco è anche il Palazzo Moncada, costruito tra il 1635 e il 1638.