Le origini di CASARANO sono oscure e incerte. Alcuni dicono che sia di origine greca per qualche moneta, affresco o altro avanzo di grecismo trovato, o per quel dialetto usato e mantenuto in passato. Altri invece la vogliono di origine romana per essere stata fondata da un certo CAESAR, centurione romano al seguito di Cesare Augusto.
Si racconta infatti, che l'Imperatore Cesare Ottaviano Augusto, al ritorno da una battaglia vinta, avesse distribuito parte delle terre conquistate ai suoi centurioni; uno di loro, un certo Caesar ebbe la zona di CASARANELLO. Infatti da Lui prese il nome di CAESAROUM, da cui CASARANO che significa "POSSESSO DI CESARE".
L'origine romana di Casarano è dimostrata da due iscrizioni del primo secolo a. C.: In una si parla di un bambino MUSICUS morto a sette anni, nell'altra di un tale VIBULLIO. Il centro abitato più antico fu dunque quello romano, che sorgeva intorno alla chiesetta di SANTA MARIA DELLA CROCE detta di CASARANELLO risalente al 50 d.C. circa.
Altri studiosi ritengono che "Casarano" derivi dall'unione delle parole"PUNCTIO CASARUM", cioè: villaggio costituito dall'unione di più case, oppure da CASALE, parola con la quale i romani chiamarono le prime case del villaggio.
E' certo, per i resti e le tracce trovate nelle grotte, che i primi abitanti di Casarano vissero anticamente su una collina tra leattuali zone dette "CAMPANA" e "CROCEFISSO".
Provenivano da Gallipoli e Ugento che erano terre conquistate dai romani.
Per vivere facevano i pastori e gli agricoltori e dall'alto della collina avevano una visuale vastissima e sicurezza in caso di attacchi da parte di nemici. Con il passare del tempo, cessato il pericolo delle invasioni, gli abitanti si spostarono dalla collina alla valle. Passarono i secoli e durante il dominio bizantino intorno all'anno mille, gli abitanti di Casaranello , seguendo l'esempio di Cesare Tomacelli, che si era costruito una casa lontano dal paese, in un luogo più alto e più salubre, costruirono diverse case e venne così a formarsi l'attuale Casarano che si ingrandì sempre di più e l'antico piccolo nucleo di origini romane fu chiamato Casaranello.
Nel 1272 e ormai affermata la distinta denominazione di CASARANO GRANDE e di CASARANO PICCOLA; l'attuale Casarano, dunque, si formò con l'emigrazione degli abitanti di Casaranello.
A Casaranello nacque PIETRO TOMACELLI che nell'anno 1389 fu nominato PAPA con il nome di BONIFACIO IX.
Fu battezzato nella chiesa di Casaranello nella quale c'è una lapide che ricorda questo evento. Egli fu Papa in un periodo molto difficile per l'Italia e per la chiesa, infatti fu costretto ad abbandonare Roma per rifuggiarsi a Perugia e ad Assisi.
Morì a Roma a soli 45 anni nel 1404.