E' l'antica Dertona (nel basso impero Terdona), città dei Liguri. La sua fondazione si ricollega forse alla costruzione nel 148 a.C. della Via Postumia, fra Piacenza e Genova.
Velleio dà incerta la deduzione (non improbabile) di una colonia a Tortona tra il 123 e il 118 a.C. Nel 43 a.C. vi si accampò Decimo Bruto. Dopo Azio, fu colonia Augusta e fece parte della Regione IX. Era ascritta alla tribù Pomptina e in età imperiale era retta da duumviri.
Alla fine dell'Impero fece parte della provincia Liguria. Teodorico vi costruì grandi "horrea" (depositi di grano).
Si resse a comune già abbastanza presto e nel secolo XII era potente, in lotta con Pavia e alleata di Milano; a questa situazione politica si ricollegano le sue vicende al tempo di Federico Barbarossa, che, nell'aprile 1155, dopo un memorabile assedio, la prese e la distrusse. Riedificata dai Milanesi, fu nuovamente presa dall'imperatore nel 1162. Ma con l'affermarsi del potere dei Visconti in Lombardia, fu uno degli oggetti delle loro ambizioni; e dopo varie vicende, per dedizione, venne definitivamente in loro possesso nel 1347.
Seguì così le sorti del ducato di Milano, finché con i preliminari di Vienna del 1735 e con il trattato di Vienna del 1738 entrò a far parte degli stati sabaudi.
Nel 1773 Vittorio Amedeo III pensò di farne una fortezza poderosa, che fu occupata dai Francesi nel 1796 e dagli Austro-Russi nel 1799, finché ritornò alla Francia nel 1801 quando Napoleone ne ordinò la distruzione.
Il cristianesimo fu introdotto abbastanza presto (metà del IV sec. d.C.) a Tortona e vi ebbe vita e sviluppo fiorente, documentato da numerosi titoli dei secoli V e VI.
Il primo Vescovo storicamente attestato è Innocenzo, che secondo la tradizione avrebbe ritrovato il corpo del protomartire San Marziano che la Diocesi e la Città riconoscono oggi come patrono.
Il castello si può considerare il vero protagonista dei 25 secoli di storia tortonese. Il colle Savo ha visto il primitivo castelliere ligure trasformarsi prima in rocca romana, poi in un castello medioevale, ripetutamente assediato e più volte distrutto, ma sempre ricostruito e via via variamente rafforzato fino a divenire, nel 1773, per opera dell'ingegnere militare Bernardino Pinto, su incarico di Vittorio Amedeo IlI, una superba fortezza.
Quello che ne rimane, dopo la distruzione voluta da Napoleone nel 1801, sono alcuni resti della cinta muraria e la torre campanaria della chiesa del forte, assurta a simbolo della città.
Sorge sull'antica chiesa di S. Quirino. Fu edificato tra il 1574 e il 1592 seguendo le indicazioni architettoniche borromaiche e fu officiato a partire dal 1583. La facciata neoclassicheggiante, progettata dall'architetto Nicolò Bruno, risale al 1880.
L'interno fu restaurato negli anni 1935-39. Conserva opere del Fiamminghino, del Luini, del Moncalvo, di Camillo Procaccini e del Vermiglio. Pregevole l'altare maggiore, della metà del XVIII secolo, e gli altari in marmo di scuola genovese.
Le volte furono affrescate dai Maggi di Sannazzaro tra il 1853 e il 1856. Nel presbiterio è l'urna di S. Marziano martire, primo vescovo e patrono della Diocesi di Tortona; lungo le navate laterali sono sepolcri vescovili e la tomba del compositore Lorenzo Perosi.