Le prime notizie certe sugli ebrei di Casale datano intorno al 1492, anno della grande diaspora spagnola.
A Casale la vita degli ebrei scorse in maniera relativamente tranquilla, prima sotto la dinastia dei Paleologo (fino al 1533), poi sotto quella dei Gonzaga, duchi di Mantova, e infine sotto il loro ramo cadetto Gonzaga Nevers (dal 1536 al 1708) pur in un periodo in cui il Monferrato fu sconvolto da continue guerre. Queste coinvolgevano direttamente gli ebrei perché, per avere il diritto di continuare a vivere in città, dovevano versare ai sovrani continui e pesanti tributi a sostegno delle spedizioni militari.
In città erano soggetti a molte limitazioni; in particolare, durante la settimana santa e le processioni, era espressamente vietato loro passare per alcune strade. Per girare in città, poi, avevano l'obbligo del segno distintivo, una fascia gialla, dalla quale erano esentati solo se in viaggio, nel giorno della partenza e in quello dell'arrivo.
Nel 1611 non mancò in città un'accusa di omicidio rituale che, in questo caso, non ebbe un tragico epilogo perché gli ebrei furono completamente scagionati.

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