L'origine del Santuario della Bocciola nel comune di Ameno, frazione di Vacciago, provinca di Novara, si riconduce ad un espisodio dellla prima metà del Millecinquecento, in un'epoca che vede anche il sorgere dei Santuari mariani della Madonna di Re in Vigezzo (1494) e del Boden presso Ornavasso (1528), nonchè del vasto Sacro Monte di Varallo nella vicina Val Sesia( 1481).
Secondo quanto si legge nel diario di un notaio ortense, Elia Olina, il lunedì 28 maggio (o marzo secondo la tradizione) del 1543, "la Beata Vergine Maria apparve ad una fanciulla che custodiva le bestie".
Successive notizie precisano le circostanze miracolose dell'episodio. Giulia Manfredi, così si chiamava la fanciulla, era muta dalla nascita e abitava a Vacciago, in una casa che ancora oggi si trova lungo un viottolo poco prima del Santuario.
Ad un tratto vide sfolgorare fra i rami di un pruno selvatico (BOCCIOLO nel dialetto locale; ovvero su un alberello di bosso) la Madonna con il Bambino.
Le parlò e disse che gradiva molto le sue preghiere; che presto l'avrebbe accolta in Paradiso, ma che prima le affidava un messaggio da portare a tutti gli abitanti del posto: la Madonna chiedeva loro di solennizzare in suo onore, oltre la domenica, il sabato pomeriggio; in cambio avrebbero avuto da lei speciale protezione.
A prova della verità la fanciulla acquistò la parola.
Quando riferì ai compaesani ciò che le era accaduto e ciò che le era stato comandato, l'incredulità fu vinta da un altro miracolo: improvvisamente le campane della chiesa di Vacciago presero a suonare a festa senza essere toccate da nessuno.
Introdotta l'usanza del riposo del sabato, altrettanto rapidamente si pensò all'erezione di una chiesetta devozionale là dove ancora oggi una lapide posta nel 1852 sul ciglio della strada che da Vacciago porta a Miasino, ricorda la discesa della Regina del Cielo.
Il santuario crebbe ulteriormente nelle dimensioni e nella bellezza durante i secoli successivi, assumendo via via l'aspetto attuale nel corso del Millescettecento.
Gli annali del santuario registrano copiosi miracoli attribuiti alla devozione e alla protezione della Madonna della Bocciola: non solo di temporali sventati o viceversa di piogge benefiche, in relazione all'ossequio dei Vacciaghesi ai precetti dati da Maria durante la sua apparizione, ma anche benefici accordati a famiglie di Vacciago, in particolare alla famiglia Lorella, custode del santuario nei secoli scorsi: guarigioni di malati gravissimi (1720,1722,1724,1726, 1731), salvezza nel corso di incidenti (1731), La solenne commemorazione della Bocciola si svolge ogni anno nel santuario il 28 di marzo in coincidenza con la data tradizionale del miracolo, e poi nella prima domenica di settembre in coincidenza con la festa della Natività di Maria, recentemente anticipata all'ultima domenica di agosto.
La chiesa è stata fregiata nel 1844 dal papa Gregorio XVI del titolo ufficiale di "Santuario", come ricorda una lapide marmorea posta quindici anni dopo, l'8 settembre 1859, quando il vescovo di Novara mons. Gentile incoronava solennemente l'immagine della Madonna e del Bambino.