Si ipotizza che Tirano abbia origini romane e che il primo nucleo abitativo sia sorto ai piedi del ripido pendio che scende da Roncaiola per poi estendersi fino alle sponde dell'Adda. Dall'esame di alcuni toponimi tiranesi viene confermata la presenza in questa zona degli Etruschi e dei Galli e successivamente dei Longobardi.
Durante il periodo Carolingio prendono forma le prime organizzazioni ecclesiastiche e sorgono numerose chiese e monasteri. Il vescovo di Como fa costruire, intorno all'anno mille, il castello del Dosso, e proprio la costruzione di questo castello dà il via ad un processo di espansione dell'abitato e permette il raggiungimento dell'autonomia religiosa.
Questo è il periodo delle contese tra guelfi e ghibellini e anche i signorotti valtellinesi, seguendo i loro potenti protettori che abitavano a Como e a Milano, si schierano in favore di uno o dell'altro partito. Tirano conosce il dominio della potente famiglia dei Capitanei di Stazzona.
Nella prima metà del XIV secolo, Milano e Como vengono conquistate dai Visconti e anche la Valtellina cade sotto lo stesso governo e giura la fedeltà alla Repubblica Ambrosiana. Nel 1487 i Grigioni occupano Bormio e scendono lungo la Valtellina depredando e saccheggiando. Il duca Lodovico il Moro fa costruire per questo motivo le mura attorno alla città di Tirano, all'interno delle quali si svilupperà in seguito il tessuto abitativo.
All'inizio del XVI sec. la Valtellina è sottomessa dai Francesi, ma già nel 1512 passa sotto la dominazione grigione. Nel 1580 il cardinale di Milano, Carlo Borromeo, visita la cittadina trascorrendo la notte in preghiera nel Santuario della Madonna. Qualche anno dopo, il vescovo di Como, Feliciano Niguarda, fa visita alla Valtellina e scrive alcuni appunti sulla situazione della zona, conosciuti come "La Valtellina negli atti della visita pastorale di Feliciano Niguarda", vera e propria miniera di informazioni di ogni tipo. Nel 1606 appaiono i "Capitoli novi della magnifica università di Tirano", ovvero l'insieme delle leggi per la regolamentazione della vita dei cittadini di Tirano.
Sul finire del Settecento anche a Tirano cominciano a farsi sentire le prime influenze della Rivoluzione Francese. Le insurrezioni sono dirette contro il dominio grigione in favore della libertà e dell'uguaglianza di ogni cittadino. Il 10 ottobre 1797, con l'editto di Passariano, Napoleone decreta l'unione della Valtellina alla Repubblica Cisalpina.
I francesi creano un apparato amministrativo solido e intendono contribuire seriamente a migliorare le strutture e le istituzioni della zona. Essi creano l'unità amministrativa chiamata Dipartimento dell'Adda e dell'Oglio, alla quale appartiene anche Tirano, e fanno costruire la strada che congiunge Colico a Sondrio.
Ma i nuovi padroni perdono di credibilità e sostegno quando, nel 1798, argenti, ori, oggetti sacri, paramenti preziosi e persino l'altare, tutti appartenenti al Santuario della Madonna e tutti dono dei pellegrini, abbandonano per sempre la loro sacra dimora e prendono la via di Milano, per destinazioni ancora oggi ignote.