La storia di Santa Margherita di Staffora ha origini, quanto meno romane, stando al ritrovamento in frazione Massinigo di una fornace romana.
Il passato del comune è particolarmente legato alle vicende della famiglia dei Marchesi Malaspina che ebbero in feudo l'intera valle.
In particolare si ricorda il Marchese Giuseppe Malaspina, che durante il dominio Francese si mise a capo di una rivolta e riuscì ad organizzare una banda di contadini che nel maggio 1796 marciò su Voghera per impadronirsene.
La rivolta venne scoperta dai Francesi che inviarono un contingente a disperdere i rivoltosi. Le truppe Francesi, in quell'occasione, distrussero il locale castello i cui ruderi sono tuttora visibili in Santa Margherita.