Incerta ma probabile la presenza romana, considerata l'esistenza di ville sulla sponda bresciana. Durante il restauro del castello Oldofredi di Sensole fu rinvenuta una moneta d'oro bizantina del 526.
La proprietà di Monte Isola fu ceduta dai re longobardi al monastero femminile bresciano di San Salvatore; in seguito passarono ai cluniacensi, che avevano anche l'isola di San Paolo e che edificarono al porto il monastero di Sant'Andrea (non ve n'è più traccia), con funzione nel Medioevo di ospizio per i viandanti.
Il primo nucleo abitato sull'isola fu probabilmente a Cure, intorno all'antica chiesetta di Santa Maria de Curis, ricordata in un documento del 1410, edificata forse sui resti di un tempio pagano dedicato a Fauno e Diana e attestato da alcune lapidi.
Nel 1610 il rettore veneto Giovanni da Lezze contava a Monte Isola 1.040 abitanti.