Grazie alla sua posizione naturale, la penisola di Sirmione è stata luogo privilegiato di insediamento fin dall'antichità. Ancora oggi conserva numerosissime attestazioni della sua lunga e ininterrotta storia, con una densità che raramente si riscontra in altri centri abitati.
La testimonianza più antica di frequentazione umana risale al primo neolitico padano (seconda metà VI-V millennio a.C.). Durante l'era del Bronzo (III-II millennio a.C.) insediamenti palafitticoli sono documentati lungo le sponde del lago (Maraschina, porto Galeazzi, San Francesco), ma rinvenimenti isolati dello stesso periodo si sono avuti anche in alcuni punti della cittadina ("Grotte di Catullo", lido delle Bionde, via Antiche Mura, giardini presso San Salvatore).
Come altre zone del lago, a partire dal primo secolo a.C. l'estremità della penisola diviene luogo di soggiorno prescelto da ricche famiglie veronesi. Alla base della penisola correva la strada che univa le città romane di Verona e Brescia.
In età longobarga, a partire dall'ultimo quarto del VI secolo è presente un insediamento documentato da resti di capanne e di una necropoli.
Nel XIII secolo Sirmione diviene uno dei punti del sistema di fortificazione scaligero con la costruzione del Castello ad opera probabilmente di Mastino I della Scala.
Nello stesso periodo è rifugio degli eretici Patarini, condannati poi al rogo a Verona (1278). La funzione di controllo e di difesa, assunta in età tardoromana, continuerà sino al XVI secolo, quando nel ruolo di centro fortificato del basso lago viene sostituita da Peschiera. Il castello comunque rimarrà sino alla metà dell'Ottocento sede di guarnigione militare.
Sirmione si trova in una posizione stategicamente importante, fra la pianura e la parte meridionale del lago, territorio di confine della signoria scaligera e successivamente, dall'inizio del XV secolo, della Repubblica veneziana. E a Venezia resterà legata sino alla sua caduta nel 1797.
Nell'Ottocento la popolazione era dedita alla pesca e nell'entroterra all'agricoltura, con le colture tipiche della zona, l'olivo, la vite, il gelso. Lo sviluppo turistico di massa e le conseguenti grandi trasformazioni urbanistiche del territorio risalgono al secondo dopoguerra.
A questo fenomeno ha contribuito in modo notevole la presenza di acque sulfuree, note da secoli, ma le cui capacità curative cominciarono a essere sfruttate solo dalla fine del secolo scorso.