Nel 1334 fu nominato capomastro dell'Opera Giotto che si occupò prevalentemente della costruzione del campanile, e morì tre anni dopo. I lavori proseguirono fra interruzioni e riprese fino a quando, in seguito al concorso bandito nel 1367, fu accettato il modello definitivo della chiesa proposto da quattro architetti e quattro pittori. Nel 1378 fu conclusa la volta della navata mediana, e nel 1380 vennero terminate le navate minori. Tra il 1380 ed il 1421 furono costruite le tribune e forse anche il tamburo della cupola. La cupola ottagonale, costituita da due calotte di forma ogivale tra loro collegate, fu compiuta nel 1434 secondo il progetto di Filippo Brunelleschi, presentato ad un concorso nel 1418 ed accettato dopo molti contrasti nel 1420. Il tempio, dedicato a S. Maria del Fiore, fu consacrato il 25 marzo del 1436 e "Fiore" sta per la città di Firenze.

Le notevoli differenze in varie parti della Cattedrale, testimoniano gli evidenti cambi di stile nel lungo periodo di tempo trascorso fra la fondazione e il completamento dell'opera. All'esterno, nel disegno delle fiancate con le arcate cieche a tutto sesto, si trovano reminescenze romaniche. La struttura interna, con le grandi arcate e volte ogivali, è gotica, insieme alle finestre ed alle porte. La cupola è rinascimentale. La facciata, anche se riprende lo stile gotico, è ottocentesca.Sul fianco sinistro del Duomo si trova la porta della Mandorla, XV sec., la cui composizione architettonica e l'ornamentazione sono ancora di gusto gotico. L'interno è a croce latina diviso in tre navate da pilastri polistili sostenenti arcate e volte ogivali a costoloni.