Iniziò a cantare come voce bianca nel coro ecclesiastico locale, e subito divenne noto come "Carusiello" o "il piccolo divo". Lasciò il coro in seguito ad una lite con un compagno ed alla conseguente umiliante punizione (baciare i piedi al sacerdote che dirigeva il coro) impostagli dal padre.

Enrico si era rassegnato a lavorare come meccanico per amore della madre, ma dopo la sua morte prematura decise di dedicarsi definitivamente al canto. Il padre, furioso (voleva a tutti i costi che facesse il meccanico come lui), lo cacciò di casa.

Un giorno disse della sua gioventù: "Ero spesso affamato, ma mai infelice".

Aveva solo 25 anni quando fu catapultato alla fama mondiale con la prima assoluta di Fedora al Teatro Lirico di Milano nel 1898. Il suo debutto al Metropolitan di New York fu il 23 Novembre 1903 in Rigoletto. Al Metropolitan in 18 stagioni cantò 607 volte in 37 opere diverse.

Un giorno gli furono offerti 4000 dollari per una recita, ma Caruso disse: "Non credo ci sia un cantante al mondo che può in una serata dare più di 2500 dollari di canto al pubblico. Non voglio un centesimo di più, altrimenti il pubblico lo verrà a sapere e mi chiederà quel centesimo di canto in più che io non ho".

Nonostante la malattia polmonare che lo portò alla morte, e che gli provocava addirittura emorragie in scena, non volle mai cancellare una serata: in tutta la sua carriera cancellò solo due recite, ed una delle due la portò comunque avanti, sanguinante, sino alla fine del primo atto.