Nel 1914, entra in pianta stabile nella compagnia del fratellastro e vi rimane fino al 1920, anno in cui viene richiamato alle armi: nel 1922, terminato il servizio militare, riprende a calcare con regolarità i palcoscenici.

Nel 1931, insieme ai fratelli Peppino e Titina, forma la compagnia del "Teatro Umoristico I De Filippo", che durerà fino al 1944: in questo periodo, egli licenzia come autore opere del valore di "Natale in casa Cupiello" (1931) e "Chi è cchiù felice ‘e me?" (1932), mentre inizia una intensa attività cinematografica con "Tre uomini in frack" (1932) di Mario Bonnard, seguito da "Il cappello a tre punte" (1934) di Mario Camerini e "Quei due" (1935) di Gennaro Righelli.

Nel 1945, scrive "Napoli milionaria" e consuma una definitiva rottura, per dissapori artistici, con Peppino; dipoi, egli dà vita alla Compagnia di Eduardo, che rappresenta nel 1946 "Questi fantasmi" e di lì a poco, con esiti trionfali, "Filumena Marturano", destinato a divenir cavallo di battaglia della grande Titina. Seguono altri capi d’opera: "Le bugie con le gambe lunghe" (1947), "La grande magia" (1948), "Le voci di dentro" (1948), "La paura numero uno" (1951) vanno ad arricchire un repertorio sempre più fuori dell’ordinario, mentre al cinema si succedono "Assunta Spina" (1948, di M. Mattoli), "Napoli milionaria" (1950), "Filumena Marturano" (1951), "L’oro di Napoli" (1954, di V. De Sica), "Fantasmi a Roma" (1960, di A. Pietrangeli).