L'origine del nome dovrebbe derivare dalla voce "Casaliculum", cioè piccolo agglomerato di case, mentre "Reno" dovrebbe derivare dal significato che ha la parola, derivata dal tedesco, e cioè "corso d'acqua", il nome che ha poi avuto il fiume che attraversa il paese.
L'origine del paese dovrebbe essere molto antica, anche tenendo conto che in località Tizzano sono stati trovati reperti archeologici appartenenti al paleolitico, cioè a diecimila anni prima di Cristo, oltre a resti della civiltà Villanoviana e cioè di 800-850 anni prima di Cristo e resti di una città etrusca ed altri reperti nel corso di scavi nella zona del cimitero.
Una delle prime citazioni di Casalecchio di Reno si ha nel 535 quando si parla di un Monastero di San Martino mentre successivamente, nel Mille, si citano la Chiusa, un vero capolavoro di ingegneria idraulica ancor oggi esistente, il canale che porta le acque del Reno verso Bologna, il ponte sul Reno.
Fra gli avvenimenti storici merita di essere citato quello che ebbe per protagonista Rinaldo Buonacossa detto Passerino, signore di Modena e Mantova. Questi, dopo la battaglia di Zappolino, nel 1325, dopo aver disperso l'esercito bolognese e distrutto interamente l'abitato di Crespellano, un centro poco distante, rovinò il ponte sul Reno e la chiusa di Casalecchio per togliere l'acqua a Bologna, fece prigioniere molte persone che poi in città vendette "a guisa di animali".
Nel 1359, il signore di Milano Bernabò Visconti costruì in località Croce, sul confine con Bologna, la "bastia" estrema difesa dei bolognesi, che più volte subì distruzioni e fu sempre ricostruita arricchendosi di nuove fortificazioni.
A Casalecchio di Reno ebbe luogo, poi, nel 1402, la battaglia che vide opposto l'esercito bolognese a Galeazzo Visconti duca di Milano che aveva stretto alleanza con i Malatesta di Rimini ed i Gonzaga di Mantova e che aveva assoldato 400 fuoriusciti bolognesi.
La storia più recente vede Casalecchio di Reno martoriata dall'ultima guerra.
Distrutto al 75% il paese è risorto completamente assumendo un ruolo economico di primo piano nella provincia di Bologna.