Molto probabilmente, il toponimo Ortona non è di origine indoeuropea. Esso, infatti, preesisteva all'arrivo degli Italici, giunti in Abruzzo verso il X-XI secolo a.C. quando la tribù dei Frentani si collocò nell'area, già abitata da popoli provenienti dalla sponda illirica. Il colle che va dall'attuale Piazza della Repubblica sino al Castello Aragonese e che proseguiva certametne per almeno 150-200 metri a mare costituiva un'ottima base su cui il villaggio illirico-frentano poteva organizzarsi e fortificarsi, circondato per tre lati dal mare e da un fossato e solo nella parte a sud legato all'entroterra.
La prima citazione storica accertata è quella di Strabone, geografo greco di Amasia, vissuto nel I secolo a.C. Dai suoi molti viaggi prese lo spunto per scrivere la "Geografia": nel V Libro, parlando della costa adriatica, cita Ortona, come Epineion dei Frentani: il termine significa città-porto, arsenale organizzato sul litorale. E' questa la caratteristica principale del percorso di Ortona nella storia: essere legata fortemente alle vicende del suo porto.

Nella prima metà del XV secolo venne costruita la cinta muraria ancora visibile in parte, ad opera del condottiero Giacomo Caldora. Durante il XV secolo la città ha vissuto una stagione di lotte con la vicina città di Lanciano, terminata nel 1427 con un lodo pacificatore.
Il 30 giugno 1447, a causa delle rivalità tra Alfonso d'Aragona e la repubblica di Venezia, Ortona fu invasa dai veneziani che distrussero porto, magazzini e arsenale navale senza riuscire ad entrare nella cinta muraria. A questo periodo risale, anche, la costruzione del castello aragonese, ora in parte franato e in parte distrutto dalle guerre.
Nel 1582 la città venne acquistata da Margherita d'Austria, figlia di Carlo V, duchessa di Parma. La stessa Margherita decide nel 1584 di costruire un grande palazzo ducale (Palazzo Farnese), mai completato a causa della sua morte.

Dal 1829 al 1854 ci furono timide iniziative antiborboniche grazie ad un gruppo di carbonari. Nel 1848 fu eletto al Parlamento Napoletano il anonico, di idee liberali, Domenico Pugliesi. Il 9 settembre 1860 il Decurionato (Consiglio Comunale) di Ortona all'unanimità delibera l'adesione al Regno d'Italia, o meglio al Governo di Garibaldi, prima della battaglia di Castelfidardo (18 settembre) e di quella del Volturno (1-2 ottobre). Tuttavia, come in tutto l'Abruzzo, il fenomeno del brigantaggio rimase vivo fino al 1863.

Attraversato il periodo fascista la città diventa terreno di aspri scontri durante la Seconda guerra mondiale. Nella notte tra il 9 e il 10 settembre 1943, la famiglia reale dei Savoia lascia dal porto di Ortona l'Italia occupata dai nazisti per approdare nella già liberata Brindisi e poi fuggire. Da Ortona passa la linea Gustav, che ha l'altro capo a Cassino: una linea di difesa fortificata apprestata dalle forze germaniche nel punto più stretto della penisola.Infatti é proprio durante la seconda guerra mondiale che Ortona conosce momenti veramente difficili. La maggior parte della popolazione ortonese é costretta a scappare dalle proprie case. A nord, l'esercito tedesco e a sud, quello degli alleati, bombardano ininterrottamente Ortona per circa 6 mesi.

Il paese praticamente raso al suolo, diventa tristemente noto col nome di Piccola Stalingrado. Restano in piedi pochissimi edifici e comunque con gravissimi danni strutturali. La città fu liberata soltanto nel dicembre del 1943 quando le forze alleate oltrepassarono la linea Gustav sul versante tirrenico. Per questo motivo la città fu insignita della medaglia d'oro al valor civile.