Castel di Sangro sorge nel luogo dove fu l'antica Aufidena, abitata dai Sanniti Caraceni intorno al III secolo a.C.; a questo periodo possiamo datare alcuni reperti: un Toro Sannita, un'Urna Plumbea ed una Lapide Osca conservati presso il Museo Civico "Aufidenate", sito nel Convento della Maddalena.
In epoca romana questo centro acquisì notevole importanza storica, strategica e commerciale. Infatti era dotato di un senato autonomo, di residenze patrizie, di un foro e persino di strutture servite per la realizzazione dei giochi in onore dell'Imperatore Augusto.
Con le invasioni barbariche la popolazione fu costretta ad abbandonare la città spostandosi verso le alture e verso luoghi meno esposti e più controllabili. Nel 1383 arrivarono in riva al Sangro i De Petra, famiglia di giuristi che fu piuttosto dura con la popolazione, tanto che nel Luglio del 1647 il loro palazzo di Via del Leone fu incendiato in seguito ad una sommossa popolare.
All'epoca dell'Unità d'Italia, dopo un periodo di contrasti e tumulti di ispirazione conservatrice, la popolazione acclamò Vittorio Emanuele II al suo arrivo in città (20 Ottobre 1860). Il giorno seguente, alla presenza del Re e del Marchese Villamarina, avvenne l'unanime plebiscito in Piazza Cannavini, che da allora fu intitolata Piazza del Plebiscito, per ricordare che in quello stesso giorno il Re in Castel di Sangro ebbe l'annuncio dell'universale risultato all'annessione al Regno Italico di tutte le province Napoletane.
Il feudo di Castel di Sangro fu comprato nel 1569 per soli 16200 ducati da Don Fabio D'Afflitto che ebbe l'onore di ospitare il vincitore di Lepanto, Giovanni d'Austria, che si recava a Loreto per ringraziare la Vergine della vittoria ottenuta sui Turchi. Don Ferdinando Caracciolo chiuse il ciclo dei feudatari di Castel di Sangro.
La sua posizione geografica, come nel passato, la fece centro strategico di primaria importanza. L'8 Novembre 1943 le truppe tedesche per rendere più sicure le nuove posizioni sulla sinistra del fiume Sangro, prossime all'abitato, diedero inizio alla sistematica distruzione della città. Dopo pochi giorni Castel di Sangro fu un cumulo fumante di rovine, fra le quali eroici cittadini rimasero a dare man forte alle truppe alleate; le perdite di vite umane ammontarono a molte centinaia, per le quali il Gonfalone municipale ha dopo diversi anni ricevuto la medaglia di bronzo al valor militare.